编者按 “转化生效”是中药通过体内多种不同中介环节的转化而产生功效,是中药特有的复杂功效机制 ,本文着力探索中药经体内微生态系统的转化而生效、由药物在体内的二次产物发挥疗效、通过对器官或系统的特定调理而呈疗效、作用于“本”由“本”转化出疗效、“助人生生之气”转化为功效、调动和发挥机体的自主调理机制而呈现为疗效。“转化生效”是中药在功效学上自主创新的战略性突破方向。
□祝世讷 山东中医药大学
中药有特异功效,更有非特异功效,非特异性是中药功效的突出特色,在其复杂的作用机制中,最重要的是通过体内多种不同中介环节的转化而产生功效,可称为“转化生效”。“转化生效”中药特有的功效机制和规律,是中药在药动学和药效学上的重大发现和创造,它与中医的治疗原理相表里,是中医的治则、治法在药物功效学上的贯彻和体现,是中医特有的治疗方式所以能在临床收效的药学支柱,2000多年的临床实践证明了其有效性和普适性,在药学上具有重大科学价值和应用价值,是中药在功效学上自主创新的战略性突破方向。
经体内微生态系统的转化而生效
人体内寄生着一个庞大的微生态系统,几百种微生物定植于机体的不同部位(生态区、生态位),在正常情况下与机体共生,参与人的生理、病理过程,特别在代谢中起重要作用,是内服中药在体内转化生效的重要环节。
消化道微生物可对口服中药进行转化,由其二次代谢产物发挥功效。例如中药所含的多种苷类成分,因其分子量大,亲水性高,不易被肠道直接吸收,只有在肠道内被益生菌水解成苷元,才能被肠道吸收发挥药效作用。关于肠道细菌对苦杏仁苷类、香豆素类、黄酮类、蒽醌类、萜类等的代谢作用和代谢产物已有不少研究。有学者认为中药真正的有效成分是经肠内菌代谢的产物。
有些中药的作用是以肠道微生物为中介而发挥的。例如,对芦荟苷泻下作用的大鼠实验发现,芦荟苷对普通大鼠完全无泻下作用,对无菌大鼠也无泻下作用,但使无菌大鼠单一地感染人的代谢菌,则可引起剧烈腹泻,显示芦荟苷的泻下作用是由人的代谢菌转化出来的。
有些中药的抗细菌感染功效,是由微生态系统转化而来的。例如,细菌易位是肠道细菌感染的重要原因,其机制是肠道黏膜的异常改变使定植于此的原籍菌不能生存,而由外籍菌移位来定植。研究发现在大黄的多种作用中,有一种重要作用是促进肠蠕动、清除肠道内细菌和内毒素、改善和保护胃肠黏膜屏障、纠正细菌易位,由此可治疗由细菌易位而发生的肠道感染性疾病。
有些中药在实验中并无抗菌作用却能够治疗细菌感染性疾病,显示其抗菌作用是转化出来的。一些有清热解毒、抗细菌感染作用的中药在体外实验虽可抑菌,但浓度要很高,在体内难以达到这样的高浓度,其抗细菌感染作用并非直接来自药物本身;穿心莲、金荞麦、白花蛇舌草无论在体外或体内均无明显抑菌活性,却可治疗感染性疾病;穿心莲水溶性黄酮部分体外抑制痢疾杆菌的作用较强,但对痢疾患者却无效,抑菌力很弱的内酯部分的疗效反而明显。有些中药被微生物转化出的代谢产物,对另外的微生物有抑制作用,能够调节微生物之间的相互作用,或调理微生物的定植条件,具有恢复微生态平衡、消除感染的效应。总之,体内微生态系统对中药进行转化而生效的面纱需要揭开。
由药物在体内的二次产物发挥疗效
研究发现,有些中药的治疗功效是由其在体内吸收、代谢的过程中产生的二次产物所发挥的。有人做的“六味地黄丸的体内直接作用物质及药代动力学研究”,分析、鉴定出口服六味地黄丸后11个血中成分及其生药来源,其中有4个成分为代谢产物,这些代谢产物可维持长时间的血药浓度平台期,与口服单体化合物的体内行为明显不同。发现1号成分52HMFA是由地黄、泽泻、山茱萸三味中药共同作用而产生的新的代谢产物,可明显地改善实验动物的血液流变学、血小板聚集率、细胞黏附因子等,有很好的补肾功能,显示52HMFA为六味地黄丸治疗衰老和血瘀的主要药效物质基础。这一机制如被确认,将证明方药在进入体内的代谢过程后,会由两味以上中药产生新成分;中药不仅由肠道微生物代谢产生新成分,而且由生理、生化过程产生新成分,并由其发挥特有治疗功效。这是一种更加深刻的转化机制,应当予以揭示和阐明。
通过对器官或系统的特定调理而呈现疗效
早有研究发现,补肾方内的各药均不含类皮质激素样物质(或其前体),但呈现出肾上腺皮质激素样作用,对于肾上腺皮质激素不足的病症有治疗作用,如果在实验中切除动物肾上腺,该方则不再发生肾上腺皮质激素样作用,显示肾上腺在药与效之间起了转化作用。而有些助阳药,临床上有明显增强性功能的作用,但在切除性腺的动物身上则无这种激素样作用,显示性腺在药与效之间起了中介转化作用。近年有研究发现,二地鳖甲煎能抑制睾丸间质细胞凋亡,可能是中药补肾治疗ED 的机制之一;左归丸、右归丸能不同程度地改善下丘脑2垂体2肾上腺皮质的组织结构,延缓其老年性变化,由此而产生的效应难从左归丸、右归丸的药理成分直接说明。
关于中药的抗肿瘤研究发现,中药不仅可干预癌细胞的正常代谢、破坏癌细胞的结构、抑制癌细胞的生长,还可通过改善血液理化特性、调节人体免疫功能,来增强抗癌能力,抑制致癌化学物质的致癌作用,防止癌细胞转移;有些中药通过对免疫细胞及因子进行良性调节,干预肿瘤免疫逃逸,发挥扶正抑癌的作用。
运用中药的特定作用,对器官或系统、网络的结构或功能进行某种特定调理,由其转化出预期的治疗效应,这种超出西药药理的作用机制特别值得阐明。
作用于“本”,由“本”转化出疗效
许多中药具有双向、多向调节作用,有人用“多靶点”来解释,难符其实,应当回到中医的治疗原理来理解和研究。“治病必求于本”,“一推其本,诸证悉除”,将药物作用于“病之本”,“本”被推动、扶正了,原来任何方向上的异常都可调整过来,故“诸证悉除”。在这里“本”是药物作用的“靶点”,是药与效之间的转化中枢,“诸证悉除”是“本”被“推”所产生的效应。
中药的非特异作用、多向性作用,许多是通过“推其本”而产生的。当归既能抑制子宫平滑肌,使子宫弛缓,也能兴奋子宫平滑肌,使其收缩加强;鹿茸的中等剂量能增强心脏的收缩,有强心作用,而大剂量使用则抑制心脏的收缩,使心率减慢,血压降低;肾气丸中之熟地黄,原本补阴,无助阳之效,作用于人体,则表现出升阳作用;左金丸之黄连,原本泻心,无清肝之效,作用于人体,则表现出泻肝火作用。
桂枝汤对体温、汗腺分泌、心率、胃肠蠕动、免疫功能等有更复杂的调节功效;发热者有退热作用,低温虚寒者有温经作用;下利者可止利,便秘者可通便;高血压者可降压,低血压者可升至正常;心率快者可减慢,心率慢者可提高至正常;取微汗解肌可发汗而不伤正,对自汗出者可止汗而不留邪等。已发现桂枝汤的这些复杂作用,是通过对丘脑、神经、消化道、机体整体功能等与病变有关的机制的调理,然后产生的治疗效应。
《内经》讲“壮水之主,以制阳光;益火之源,以消阴翳”,是典型的“推其本”治法。它不是直接“制阳光”和“消阴翳”,也不是“壮水”、“益火”,而是深及“阳光”之病本“水之主”“,阴翳”之病本“火之源”,通过“壮水之主”而“生水”以“制阳光”,通过“益火之源”而“升火”以“消阴翳”。在这里找不到药与“阳光”、“阴翳”之间的特异关系,更提纯不出对“阳光”、“阴翳”有特异作用的物质成分。中医的许多药治都在用这种方法,是一种高级治疗艺术,中药功效也在这种治疗中艺术地发挥,这是更有创新价值的功效机制。
“助人生生之气”转化为功效
中药与西药的一项重要区别在于,它不是消灭敌人的“魔弹”,而是推动和调理人的生命活动的“生生之具”(前“生”是动词,后“生”为生命)。清代李冠仙总结得好:“气虚者宜参,则人之气易生,而人参非即气也;阴虚者宜地,服地则人之阴易生,而熟地非即阴也。善调理者不过用药得宜,能助人生生之气。”不能从人参提纯出“气”的有效成分,也不能从熟地黄提纯出“阴”的有效成分,其功效是“助人生生之气”的结果。
已有研究发现,人参是通过对中枢神经系统、内分泌系统、心血管系统、代谢系统、免疫系统等的良性调节,才转化和表现出多种重要功效。前苏联学者拉扎雷夫曾把这类药物及其作用称为“适应原”,它能调理和改进机体的适应功能,“增强非特异性防御能力状态”。已知人参、红景天、刺五加、冬虫夏草等属于这类药物,黄芪、党参、五味子等有“适应原”样作用。这类中药的作用功效应当从“生生之具”、“助人生生之气”来理解和研究。
调动和发挥机体的自主调理机制而呈现为疗效
机体具有自主调理机制,依靠、调动、发挥机体的自主调理来防治疾病是中医治疗学的一大特色。张景岳总结道:“凡治病之道,攻邪在乎针药,行药在乎神气。故治施于外,则神应于中,使之升则升,使之降则降,是其神之可使也。若以药剂治其内而脏气不应,针艾治其外而经气不应,此其神气已去,而无可使矣。”这里的“神气”、“脏气”、“经气”,实际是指机体的自主调理机制。从“八字金丹”所讲“有病不治,常得中医”,张仲景所论“凡病阴阳自和者必自愈”,到柯琴的“欲其阴阳自和,必先调其阴阳之所自”、徐大椿的“病有不必服药论”、“约略治之,自能向愈”等,所讲的都是药物要由机体的自主调理机制应而效之。
中药的升、降、浮、沉和归经,需要考虑中药“应”于“脏气”和“经气”的作用机制。升、降、浮、沉不是药动学的转运、分布现象,不是药达病所,而是效现病所,是药效学的药效现象,是在病所呈现的药物作用效应。这种效应不是药物的直接特异作用,而是由“脏气”所“应”而“使”之的结果。中药的归经同样不是药物沿经络转运、分布的药动学现象,有人采用标记法测定中药有效成分循经的分布、贮积部位,或按西药的受体学说沿经络寻找中药的受体,都不成功。
中药的归经应是药效学现象,是药物对机体的作用呈现的循经效应,是中药作用由“经气”所“应”而“使”之的结果。针灸的“气至病所”是针刺与经络相互作用的“得气”效应,中药的归经效应需要考虑中药与经络的相互作用机制。
中药如何依靠、调动、发挥机体的自主调理机制而愈病,是一个更加高深的课题,需要首先认识和掌握机体的自主调理机制,然后研究中药如何对其进行调理和生效。D4
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